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質(zhì)構(gòu)儀在片劑研究中的應(yīng)用

更新時間:2021-12-26點擊次數(shù):4284

片劑為臨床應(yīng)用廣泛的劑型,其處方組成復(fù)雜,微觀結(jié)構(gòu)和機械性能與其壓制、包衣、崩解、溶出或釋放、體內(nèi)療效及包裝和運輸?shù)认⑾⑾嚓P(guān)。但藥典規(guī)定的片劑測試項目尚不能地闡明片劑微觀結(jié)構(gòu)與療效的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物性測試儀,主要由力量感應(yīng)元(load cell,或稱微量天平)、曲臂機械傳動和電路控制元件組成。其測試探頭和夾具多樣,經(jīng)夾具固定藥片,選擇適宜探頭對藥片施加作用力,記錄力或形變隨位移或時間的變化曲線,可實現(xiàn)片劑從成型、崩解、溶出到體內(nèi)黏附與釋藥等過程的微觀機械性能評價。

 


1、片劑的機械強度

機械強度的定量測定是片劑研究從經(jīng)驗到科學(xué)的分水嶺。但目前片劑機械強度的常規(guī)檢查僅為硬度和脆碎度,不能直觀反映物料壓縮后的內(nèi)部和表面結(jié)合特性。采用質(zhì)構(gòu)儀,測得力- 位移或力-時間曲線,可對片劑的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強度進行全面評價。

1.1 單層片的內(nèi)部結(jié)合強度

采用壓合(bonding index,BI)、脆裂(brittle fracture index,BFI) 和應(yīng)變(strain index,SI) 三大壓片性能指數(shù)指導(dǎo)片劑處方篩選,其中壓合指數(shù)為抗張強度( σT) 與壓入硬度(indentation hardness,P) 之比。將常用填充劑[ 微晶纖維素(MCC)、無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、甘露醇、乳糖和預(yù)膠化淀粉等] 分別與2%硬脂酸鎂和0.2%微粉硅膠混合壓制直徑10 mm 的平片,采用壓縮模式,1 cm2不銹鋼探頭測定徑向破碎力,計算σT ;用直徑2 mm的P2 探頭測定穿刺作用力,計算P 值和BI 值。研究表明,其σT 值依次為MCC> 無水磷酸氫鈣>二水磷酸氫鈣> 甘露醇> 乳糖> 預(yù)膠化淀粉;P 值依次為無水磷酸氫鈣> 二水磷酸氫鈣> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)膠化淀粉。根據(jù)BI 值與形變速率的關(guān)系將填充劑分為三大類:塑性物料( 如MCC),隨形變速率增大,BI 值降低,片劑內(nèi)部結(jié)合強度降低;黏彈性物料( 如預(yù)膠化淀粉與甘露醇),隨形變速率增大,BI 值增大,片劑內(nèi)部結(jié)合強度提高;脆性物料( 如無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣和乳糖),BI 值與形變速率無關(guān)。

1.2 多層片的層間結(jié)合強度

多層片的層間脫離主要與處方中彈性、塑性和脆性物料的配比,壓力大小和形變速率等有關(guān)。層間結(jié)合缺陷和層間結(jié)合力是多層片的重要制劑性能評價指標。層間結(jié)合缺陷常用掃描電鏡(SEM)、X 射線斷層掃描(MicroCT)、太赫茲、近紅外等直觀成像觀察法檢測。層間結(jié)合力常用質(zhì)構(gòu)儀測定,測試模式有彎曲、拉伸、剪切、徑向壓縮和V 型斷裂等。

分別采用質(zhì)構(gòu)儀剪切和拉伸模式測定層間結(jié)合力( 圖1)。研究表明,雙層片的剪切應(yīng)力大于拉伸應(yīng)力,二者之間具有相關(guān)關(guān)系。若能固定片劑并精密定位測試界面,剪切測試更簡便;但在片劑層間結(jié)合機械性能研究時,拉伸測試結(jié)果更準確可靠。

為了防止釋藥過程層間分離所致的藥物突釋或片間釋藥差異,研究人員設(shè)計了中間藥物速釋層、上下阻滯層[PEO 303 和聚乙二醇(PEG)6000]的鹽酸坦索羅辛三層骨架緩釋片。測試條件為力量感應(yīng)元5 kg,直徑2.5 mm 的球形探頭,下行速率0.1 mm/s,探頭大位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示,釋藥0.5 h 時,藥片的層間剪切功大,中間層片重為60 mg 的藥片剪切功較90 mg 的大;之后剪切功急劇下降,至1 h 時趨于平衡,且2 種三層片間無顯著性差異。原因可能在于0.5 h 時,中間層溶解,上下阻滯層中的PEO 快速吸水溶脹、卷曲并包裹中間層。其中,中間層60 mg 的藥片,阻滯層溶脹后對中間層包裹完整,故層間結(jié)合力大;隨著時間推移,PEO 繼續(xù)吸水,高分子鏈松弛,層間結(jié)合力下降。若中間層太厚,上下阻滯層在釋藥初期溶脹后的程度不能*包裹中間層或阻滯層的包裹作用力較弱,則極可能導(dǎo)致胃腸道中藥物突釋。


2、親水凝膠骨架片的溶脹、溶蝕與釋藥機制

親水凝膠骨架片由藥物、親水凝膠型高分子、適宜的填充劑、黏合劑及潤滑劑等組成。藥物的釋放是介質(zhì)由外向內(nèi)、藥物和可溶性輔料由內(nèi)向外的傳質(zhì),與凝膠骨架的溶脹與溶蝕相結(jié)合的復(fù)雜動力學(xué)過程。通常,親水凝膠骨架片在釋藥過程中由內(nèi)至外可依次分為干片芯( 高分子以玻璃態(tài)存在,藥物分子和水分子的擴散速率極慢)、水滲入層[ 水分子擴散進入高分子的致密間隙,破壞分子間氫鍵,增塑高分子,使其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 降至37 ℃以下] 和高度水化的凝膠層( 高分子鏈的運動速率和介質(zhì)的擴散速率均較快)( 圖6)。藥物的溶解主要發(fā)生在水滲入層和凝膠層的界面。片芯的吸水速率、高分子的溶脹速率、凝膠層的厚度和凝膠強度決定了片劑的釋藥速率。質(zhì)構(gòu)儀可同時進行介質(zhì)擴散速率、凝膠層厚度和凝膠強度測定,方便快捷,結(jié)果準確。


2.1 介質(zhì)擴散速率和凝膠層厚度

通常采用穿刺模式,使用直徑2 mm的圓柱形不銹鋼探頭,得到力- 位移或力- 時間曲線。根據(jù)干片芯與凝膠層相界面處的阻力差異,確定介質(zhì)擴散速率和凝膠層厚度。

2.2 凝膠強度

骨架中親水凝膠的強度決定了藥物釋放的可能機制。凝膠強度高,藥物以擴散釋放為主;而凝膠強度低,則以擴散和溶蝕相結(jié)合為主,且水中溶解度大的藥物可能出現(xiàn)突釋。凝膠強度的測定常用穿刺模式,使用直徑2或4 mm 柱形探頭,或直徑1.5 mm 的球形探頭,探頭穿刺阻力愈大,則凝膠強度愈大。


3、生物滯留片的胃腸道黏附與釋藥

生物滯留片口服后在胃腸道的生物黏附性、滯留性及胃腸運動擠壓對滯留和釋藥的影響與制劑療效的發(fā)揮有重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀不僅可測定黏膜表面片劑的黏附力,還可模擬胃腸運動以研究片劑受擠壓后的釋藥情況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏膜是胃黏附性研究中常用的黏膜之一。研究人員將2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃黏膜固定于質(zhì)構(gòu)儀組織夾具中,黏膜朝上;用雙面膠將藥片固定于探頭下端。將藥片浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s,取出平衡90 s ;探頭以0.5 mm/s 速率下行至藥片接觸胃黏膜表面,施加10 g 作用力并維持300 s ;之后探頭以0.5 mm/s 速率上行,記錄藥片與胃黏膜剝離的力- 時間曲線,曲線的頂點即剝離力。結(jié)果表明,當卡波姆974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時,自制阿昔洛韋胃黏附片與山羊胃黏膜的黏附強度大,為(19.3±4.7) g ;而市售速釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ;提高處方中PEO 的用量會降低藥片與胃黏膜的黏附力。X 射線成像結(jié)果顯示,自制片經(jīng)兔口服后,可在胃表面黏附滯留8 h。此外,以新鮮的豬腸黏膜為模型,測得伊曲康唑- 卡波姆固體分散微片的黏附力為100 ~ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機械作用后片劑的滯留和釋藥特性

片劑口服后通常在胃和小腸的轉(zhuǎn)運時間為2 和4 h。餐后人胃的機械力約2.0 N,而空腹時人小腸的機械力約1.2 N。為此,將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從溶出杯中取出,采用直徑13 mm 的柱形探頭,以2.0 和1.2 N 的作用力分別模擬人胃和小腸的收縮力以擠壓藥片,再將該片放回溶出杯中繼續(xù)釋放試驗。結(jié)果顯示,鹽酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠體二氧化硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠骨架片,釋藥1 ~ 6 h 時探頭位移逐漸增大至3.5 mm,但8 h 時探頭至1.3 mm 即感應(yīng)不到作用力,說明受擠壓5 次的藥片失去機械強度;且釋藥速率從6 h 開始加快。同樣處方比例,當填充劑為乳糖時,藥片連續(xù)受擠壓3 次就失去機械強度,從3 h 開始釋藥加快。兩種藥片的釋藥均隨作用力增大而加快。這說明水溶性填充劑壓制的親水凝膠骨架片在體內(nèi)的機械強度較不溶性填充劑小。


4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于片劑機械性能的評價客觀、靈敏、準確,其形變或力隨時間和位移的變化曲線,為片劑的處方研究、工藝優(yōu)化、釋放機制探討和產(chǎn)品控制等提供了科學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與磁共振成像、冷凍掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激光共聚焦顯微鏡等成像方式的聯(lián)用將更有力地闡述片劑的結(jié)構(gòu)與療效關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀除用于片劑研究和評價外,還廣泛用于評價包衣膜的楊氏模量,膠囊劑的崩解,乳劑、乳膏、凝膠等半固體制劑的附著力和內(nèi)聚力,貼劑的斷裂與抗張強度,熱熔擠出條狀固體分散體的脆性,及模擬牙齒對咀嚼片的咬合滑動。

參考文獻:質(zhì)構(gòu)儀在片劑研究中的應(yīng)用進展。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志

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